На арену профессионалов Хопкинс выходит в 1988 году, однако первый бой ему суждено было проиграть Клинтону Митчеллу. После этого поражения он на время покидает бокс. Снова на ринг Хопкинс выходит спустя почти полтора года. Теперь его боксерской карьерой руководят другие люди — предыдудщие менеджеры считали, что для большего количества побед Хопкинсу необходимо прибавить в весе. В феврале 1990 года, спустившись во 2 средний вес, Хопкинс одерживает победу над Грегом Паигом. Этот бой ознаменовал собой блистательную череду последующих побед Бернарда Хопкинса. 22 мая 1993 года в Вашингтоне состоялся бой между Роем Джонсом и Хопкинсом. Борьба шла за за вакантный титул чемпиона IBF в среднем весе. Превосходство Джонса заключалось в скорости: он выбрасывал удары так часто, что противник не успевал на них отвечать. По итогам 12 раундов судьи отдали победу Джонсу со счетом 116-112. В дальнейшем Хопкинс одерживал победы над такими известными боксерами, как Оскар Де Ла Хойя, Сегундо Меркадо, Роберт Аллен, Сид Вандерпул и многими другими. Победа над Китом Холмсом принесла Хопкинсу звание чемпиона по версиям WBC и WBA. В феврале 2002 года Бернард Хопкинс выиграл бой у Карла Дэниелса, вследствие чего ему был присужден титул чемпиона WBS, WBA и IBF в среднем весе. Объединение у одного спортсмена поясов главных боксерских организаций произошло впервые за всю историю бокса.
