Профессиональная боксёрская деятельность спортсмена началась вначале 1995 года, после того как он одолел соотечественника Эдмунда Энтинга Игнасио. Молодого боец продолжил своё победное шествие и провёл ещё 22 поединка в свою пользу. Победив Чатчайя Сасакула, Мэнни становится чемпионом по версии WBC в самом лёгком весе. Но праздновать ему приходится не долго, в 1999 году Медгоен Сингсурату отбирает у нег пояс. Теперь боксёр решает перевестись в более высокую весовую категорию, в этом же году ему удаётся завоевать титул WBC International.
В первом поединке на американской территории Мэнни сталкивается с Лехлохонолом Ледвабвой и побеждает его, после чего становится чемпионом в первом полулёгком весе по версии IBF. Четыре раза он успешно защищает свой титул. А после того как Пакьяо окончательно переходит в полулёгкий вес, на его пути становится мексиканец Марко Антонио Барреру, которого он выигрывает в первом раунде.
В середине 2004 года филиппинец бьётся с обладателем чемпионского титула по версиям IBF и WBA Хуаном Мануэлем Маркесом. По прошествии всех двенадцати раундов мнения судей разделились, таким образом, бой прошёл вничью. В конце 2006 года Мэнни удаётся нокаутировать знаменитого Моралеса. Его ждало ещё много побед и новые чемпионские звания.
Зимой 2008 года Пакьяо одолевает техническим нокаутом бывшего чемпиона мира Оскара Де Ла Хойя. Но кроме уверенности в своих силах это бой больше ничего не приносит бойцу, так как бой был не титульным. И вот в 2009 году одолев небезызвестного Рикки Хаттона, Пакьяо достаётся его чемпионский пояс в полусреднем весе по версии IBO.
14 ноября 2009 Мэнни Пакьяо встречается с Мигелем Котто. Первый раунд боя прошел в равной борьбе, но уже во втором раунде Пакьяо полностью захватил инициативу. В третьем раунде Пакьяо отправил Котто в нокдаун. Второй раз Котто побывал на канвасе в четвертом раунде. Пакьяо доминировал весь бой и в начале двенадцатого раунда, после многоударной комбинации филиппинца рефери остановил бой, зафиксировав победу «Пак мэна» техническим нокаутом.
13 марта 2010 Мэнни Пакьяо побеждает Джошуа Клотти единогласным решением судей. 13 ноября 2010 была очередная разгромная победа Пакьяо, на этот раз над мексеканцем Антонио Маргарито. Пакьяо завоевал титул в восьмой для себя весовой категории!
7 мая 2011 Мэнни Пакиао в Лас-Вегасе победил единогласным решением судей экс-чемпиона мира в трех весовых категориях американца Шейна Мосли. Мэнни доминировал на протяжении всего 12-раундового поединка. В третьем раунде Шейн побывал в нокдауне, который стал для него лишь третьим за 18-летнюю карьеру. В десятом раунде после толчка Мосли упал уже Пакиао, и судья ошибочно отсчитал филиппинцу нокдаун. По итогам боя все три судьи отдали победу действующем чемпиону (119-108, 120-108, 120-107). Эта победа стала для Пакиао 14-й подряд.
