Профессиональная карьера Шейна Мозли началась после победы им калифорнийского чемпиона Грега Пуэнта. Узнаваемый и популярный боксёр стал поздно, всему виной была плохая раскрутка. Но после того как он вышел на ринг против мировой звезды – Филиппа Холидея, являющегося чемпионом по версии IBF и одолел его, к нему пришла известность. Вскоре Мозли удалось защитить свой пояс в поединке с Мануэлем Гомезем.
В 98-ом году боксёру удаётся пять раз защитить свой чемпионский титул, примечательно, что все победы он одерживал нокаутом. Boxing Writers Associations of America было присуждено отцу выдающегося боксёра звание тренер года, а самому чемпиону звание лучшего боксёра года. После ещё двух успешных защит титула в 1999 году, Шейн переходит в другую весовую категорию – полусредний вес. Первым противником в новой для Мозли категории явился Вильфредо Ривейр, который был сломлен нокаутом в 10-ом раунде. Вскоре соперником спортсмена становится сам Оскар Де Ла Хойя (мегазвезда бокса).
Даже он не смог противостоять Шейну Мозли. После чего он одолевает Шеннона Тейлора и Антонио Диазо. Но 1-го мая 2010 года выйдя на ринг против Мейвезера, Мозли уступает ему.
